Opis
Od kilku lat naukowcy interesują się białkiem TREK-1, który może być przełomem w leczenniu depresji. jest podstawowym kanałem potasowym regulowanym przez różne neuroprzekaźniki, w tym 5-HT.Kanały jonowe TREK (KCNK2) należą do dużej rodziny kanałów K+ typu K2P o podobnej strukturze. Kanały te są zbudowane z dwóch domen, z których każda składa się z czterech przezbłonowych segmentów .Kanały podrodziny TREK występują powszechnie w wielu obszarach ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Ich obecność wykazano między innymi w interneuronach GABA-ergicznych jądra ogoniastego i skorupy, w korze przedczołowej, hipokampie, podwzgórzu, neuronach serotoninergicznych jądra grzbietowego szwu i neuronach czuciowych zwojów rdzeniowych .
W jednym z badań Heurteaux et al. (2004) wykorzystali myszy pozbawione genu TREK1 (myszy knockout, TREK-/-). W badaniach behawioralnych zaobserwowano, że zwierzęta te charakteryzują się opornością na typowe bodźce wywołujące stany depresyjne (fenotyp oporny na depresję ). W powszechnie stosowanych laboratoryjnych modelach depresji, takich jak test zawieszenia ogona i test wymuszonego pływania, myszy pozbawione tego genu zachowywały się podobnie do zwierząt o prawidłowym genotypie (wild-type), poddanych skutecznemu leczeniu inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRI). Podanie SSRI myszom TREK-/- nie powodowało dalszych zmian zachowania. Ponadto, „oporność na depresję” myszy pozbawionych genu TREK-/- ulegała zmniejszeniu po podaniu zwierzętom inhibitora hydroksylazy tryptofanu, obniżającego poziom serotoniny w zakończeniach synaptycznych.
Istnieją już pierwsze dowody na związki pomiędzy kanałami TREK-1 a depresją u ludzi. W badaniu Liou et al. (2009) oceniano polimorfizm genu KCNK2 (kodującego kanał TREK-1) u osób z depresją i osób z grupy kontrolnej . Wykazano istotny statystycznie związek jednej z odmian genu ze znamiennie wyższą podatnością na występowanie depresji i pozytywną odpowiedzią na leczenie przeciwdepresyjne.
Ciekawym blokerem TREK-1 są spadyny – naturalne peptydy wyodrębnione z propeptydu wydzielanego w trakcie dojrzewania receptora neurotensyny 3 o najsilniejszym jak dotąd działaniu selektywnie blokującym kanał TREK-1. Efekt przeciwdepresyjny spadyn oceniano na modelu zwierzęcym metodami biochemicznymi, elektrofizjologicznymi i behawioralnymi w badaniu Mazella et al. (2010) . Wyniki wykazały, że spadyny stymulując aktywność neuronów w jądrze grzbietowym szwu przyczyniają się do znamiennego wzrostu neurotransmisji serotoninergicznej. Co więcej, myszy którym podawano spadyny rozwijały fenotyp oporny na depresję (taki jak u myszy TREK-1-/-) w czasie krótszym w porównaniu do leczenia klasycznymi SSRI. Dożylne podawanie spadyn intensyfikowało procesy neurogenezy w hipokampach, które są uważane za kluczowe dla skuteczności przewlekłego leczenia SSRI. W dotychczasowych bada- niach nie zaobserwowano u zwierząt doświadczalnych istotnych klinicznie działań niepożądanych, które mogłyby być potencjalnie związane z blokadą kanałów TREK-1 w obwodowym układzie nerwowym i innych komórkach pobudliwych (np. zaburzeń rytmu serca, wahań ciśnienia tętniczego). Istotnym ograniczeniem było stosowanie tych związków u ludzi poprzez podawanie dożylne lub do płynu mózgowo-rdzeniowego oraz krótkiego czasu działania.
Spadyna jest w stanie przeciwdziałać depresji w zaledwie 4 dni i w tym czasie indukuje neurogeneze, gdy klasyczne antydepresanty wymagają 3-4 tygodni, aby były skuteczne. Niemniej jednak spadyna jest słabo stabilna i działa zaledwie 7h, dlatego naukowcy wpadli na pomysł aby przekształcić Spadyne. Alaeddine Djillani et al. (2019) zbadali analogi Spadyny, w tym PE 22-28, który co ciekawe wykazywał o wiele dłuższe działanie (24h) i był stabilniejszy oraz silniej blokował TREK-1.
PE-22-28 [Gly-Val-Ser-Trp-Gly-Leu-Arg] to 7 aminokwasowy analog Spadyny , który działa o wiele silniej i dłużej, a co za tym idzie indukuje neurogenezę w kilka dni. Został stworzony za pomocą syntezy Retro-inverso ( Pisałem o tej metodzie apropo Foxo4-DRI).Bardzo często właściwości peptydów retroinverso są takie same lub zbliżone, czasami nawet lepsze, niż macierzyste peptydy, oraz charakteryzują się większą odpornością na proteolizę. Retro-inverso zmienia nie tylko chiralność aminokwasów, ale również sekwencja jest odwrócona.
Własciwości
-Pomocny w depresji
-Działa znacznie szybciej niż antydepresanty
-Indukuje neurogenezę już po kilku dniach
-Pomocny w depresji pourazowej
-Wykazuje lepszą specyficzność i powinowactwo do kanału trek, niż Spadyna
-Brak skutków ubocznych
-In vivo codzienne podawanie spadyny przez 4 dni zwiększyło ekspresję mRNA BDNF, PSD-95 i synapsyny już po 7 dniach w hipokampie.
-Zwiększona synaptogeneza (podwaja tempo tworzenia synaps)
-Wspomaga walkę z chorobami neurodegeneracyjnymi
-Pomocny w powrocie do zdrowia po udarze
-Zwiększa poziom CERB, który jest czynnikiem transkrypcyjnym związanym z plastycznością neuronów, tworzeniem pamięci i rozwojem pamięci przestrzennej
